Một Loại Thuốc Mới Quan Trọng Sắp Xuất Hiện—Trừ Phi Nông Nghiệp Kịp Kề năm 2025

Trên phòng chăm sóc cấp cứu của Bệnh viện Đại học Radboud, một bệnh viện lớn ở phía đông nam Hà Lan, Paul Verweij lo lắng. Nhà nghiên cứu y khoa này đã quen với việc điều trị bệnh nhân rất nặng; với vai trò chủ tịch bộ môn vi sinh học y học, công việc của ông là xác định các loại vi sinh vật nguy hiểm để có thể kê đơn điều trị đúng đắn.

Một nhóm bệnh nhân có những căn bệnh nặng nề thường thấy trong khoa chăm sóc cấp cứu: ung thư máu, rối loạn miễn dịch, bệnh phổi cuối cùng. Nhưng trên tất cả, họ đều đang chịu cơn tấn công nhanh chóng, đe dọa tính mạng từ một loại nấm môi trường gọi là Aspergillus fumigatus. Trong quá khứ, một loại thuốc gọi là azoles đã đều đặn chữa trị Aspergillus, nhưng những nhiễm nấm này lại kỳ lạ đều đặn chống thuốc. Năm trên sáu bệnh nhân đều tử vong.

Những cái chết đó không chỉ là bi kịch mà còn kỳ lạ. Thường thì vi sinh vật trở nên kháng thuốc sau khi bệnh nhân đã dùng thuốc trong một thời gian dài. Nhưng những bệnh nhân này không được kê đơn azoles; nấm đã có sẵn kháng thuốc khi xâm nhập họ. Trong phòng thí nghiệm của mình, Verweij có thể thấy một giải thích: Aspergillus của họ có đột biến mới, những đột biến mà ông chưa từng thấy trong hàng thập kỷ làm vi sinh học. Với sự trợ giúp của hệ thống y tế công cộng Hà Lan, ông nhìn xa hơn bệnh viện của mình—và phát hiện một mẫu hình giống nhau ở những bệnh nhân gần chết trên toàn quốc, một đợt bùng phát không được công nhận lan tràn qua mười hai khoa chăm sóc cấp cứu.

Verweij nhận ra rằng không có một bệnh viện nào có thể là nguồn gốc duy nhất. Phải có một thứ gì đó bên ngoài hệ thống y tế, một thứ hiện diện khắp Hà Lan và tạo áp lực đột biến như một loại thuốc kê đơn. Với sự giúp đỡ của các nhà điều tra khác, ông nhận ra: một loại hóa chất nông nghiệp, chức năng tương đồng với các loại thuốc azole, quan trọng cho việc sản xuất thực phẩm và hoa. Nổi tiếng với hoa tulip, Hà Lan là nhà sản xuất hoa hàng đầu thế giới. Trong khi bảo vệ cây trồng của họ khỏi các bệnh tật, những người nông dân Hà Lan đã không biết rằng họ đã đe dọa sức khỏe của hàng xóm.

“Chúng ta đã tạo ra một phần chỗ đứng,” Verweij nói, “nơi những loài côn trùng siêu kháng thuốc có thể xuất hiện.”

Nhận thức đó đã xảy ra hơn một thập kỷ trước, một sự kiện rất nổi tiếng trong một phạm vi hẹp của y học nhưng ít được đưa ra ngoài đó. Từ đó, mô hình kháng thuốc đã lan rộng tới hơn 40 quốc gia, bao gồm Hoa Kỳ và Vương quốc Anh; ba trong số năm bệnh nhân mắc phải Aspergillus chống thuốc azole sẽ tử vong. Các chuyên gia bệnh và các nhà nghiên cứu lâm sàng hy vọng rằng sự phát triển song song của azole trong y học và nông nghiệp chỉ là một lần duy nhất. Nếu họ tiếp tục theo dõi nghiên cứu của nhau, họ tin rằng điều này không xảy ra lần nữa.

Ngoại trừ việc nó đã xảy ra. Các chuyên gia bây giờ lo ngại rằng y học có thể đang đối mặt nguy cơ mất một loại thuốc mới quan trọng vì hóa chất nông nghiệp một lần nữa triển khai một hợp chất tương tự trước đây.

Xung đột đe dọa đang phát sinh từ sự xuất hiện của hai hợp chất, một trong y dược và một trong nông nghiệp, chia sẻ cùng một cơ chế mới để tiêu diệt nấm: một loại thuốc, olorofim, đang đi qua các thử nghiệm lâm sàng trên người, và một loại thuốc diệt nấm, ipflufenoquin (tên thương mại Kinoprol), đã được đăng ký bởi Cơ quan Bảo vệ Môi trường Hoa Kỳ vào năm ngoái. Ipflufenoquin, được sản xuất bởi Nisso America, được dùng để chống lại các bệnh của các loại cây trồng quan trọng như hạnh nhân, táo và lê. Olorofim, được phát triển bởi công ty Anh F2G, là một loại điều trị mới cần thiết cho Aspergillus và bệnh sốt đường hô hấp, ảnh hưởng đến tới 150.000 người ở Mỹ mỗi năm—và phổ biến nhất ở phần California nơi hạnh nhân được trồng nhiều nhất.

Đây là cốt lõi của vấn đề: Y học và nông nghiệp đều cần những cách mới để tiêu diệt nấm—nhưng ngay khi một loại diệt nấm mới được giới thiệu, nấm sẽ thích nghi để tự bảo vệ. Bất kỳ hợp chất mới nào đều đối mặt với sự lạc hậu của chính mình, và bất kỳ lĩnh vực nào triển khai nhanh nhất sẽ thu hoạch được nhiều lợi ích nhất. Hiện tại, không có cơ quan liên bang hoặc tổ chức quốc tế nào có thể đánh giá các rủi ro hoặc thiết lập ưu tiên.

Các cơ quan hiện có vẫn chưa chính thức bày tỏ sự lo ngại. Nhưng sự can thiệp tiềm ẩn của thuốc diệt nấm vào thuốc đã được thảo luận trong một cuộc họp mùa hè vừa qua tại Học viện Khoa học, Kỹ thuật và Y học Quốc gia. Các nhân viên từ Trung tâm Kiểm soát và Phòng ngừa Dịch bệnh Hoa Kỳ, cùng với các nhà nghiên cứu châu Âu bao gồm cả Verweij, đã đưa ra lo ngại của họ cẩn trọng trong một bài báo khoa học được xuất bản ngay trước Giáng sinh, kêu gọi hợp tác toàn cầu. “Điều này không chỉ là hiện tượng ở Mỹ,” Tom Chiller, một trong những tác giả, người là bác sĩ và giám đốc các bệnh nấm tại CDC, nói. Điều cần thiết nhưng chưa tồn tại, ông nói, là “một loại quy trình hoạt động tiêu chuẩn để khi [một công ty] nộp đơn, điều này sẽ kích hoạt một câu hỏi: Hãy nói chuyện với Y tế Công cộng.”

Để xử lý vấn đề này: The Last of Us, người phát trực tuyến và trò chơi, đã khiến các bệnh nấm ở người trở nên đáng sợ, nhưng cũng huyền diệu. Tuy nhiên, chúng thực sự tồn tại—và các thống kê là đáng sợ. Ít nhất 300 triệu người mắc bệnh nấm mỗi năm, và 1,5 triệu trong số họ chết—toàn cầu, số lượng tử vong tương đương với số ca tử vong do sốt rét hoặc lao. Các nhà nghiên cứu từ CDC ước tính vào năm 2019 rằng các nhiễm nấm đưa hơn 75.000 người Mỹ vào bệnh viện mỗi năm và tạo ra chi phí y tế lên tới 7,2 tỷ đô la.

Vào cuối năm 2022, Tổ chức Y tế Thế giới công bố danh sách ưu tiên về các loại vi sinh vật gây bệnh lần đầu tiên và cảnh báo rằng số lượng và phạm vi của các nhiễm vi khuẩn nấm sẽ tăng lên khi khí hậu trở nên nóng hơn. Và vào tháng Ba, CDC tiết lộ rằng số ca nhiễm Candida auris, một loại men như siêu vi khuẩn, tăng gấp ba lần trong các bệnh viện ở Mỹ từ năm 2020 đến 2021.

Trước gánh nặng của căn bệnh đó, y học bất ngờ có ít quyền lực. Dù có hàng chục loại kháng sinh và chống virus tồn tại, nhưng chỉ có một số ít thuốc dành cho vi sinh vật. Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ chưa phê duyệt một loại thuốc mới để điều trị nhiễm nấm xâm lấn kể từ năm 2002.

Điều đó chủ yếu là vì việc phát triển các loại thuốc chống nấm khá khó khăn. Ở mức tế bào, nấm giống con người hơn là không giống, vì vậy việc tạo ra thuốc có thể tiêu diệt chúng mà không gây hại cho chúng ta là một chiến công của hóa học. Bởi vì sự tương đồng đó, các loại thuốc chống nấm có thể gây độc tính ngay cả ở liều lượng thấp. Một trong những loại thuốc cổ nhất hiện nay, amphotericin B, được biết đến trong giới chuyên gia với tên gọi “lắc và nướng” vì những cơn run và sốt nó gây ra.

Bác sĩ cần có giải pháp. “Có những bệnh nhân, vì lý do nào đó, không phản ứng được—chúng ta cho họ một loại thuốc mà nên hiệu quả nhưng không có tác dụng,” George Thompson, một bác sĩ và giáo sư tại Trường Y khoa Đại học California Davis, chuyên về nhiễm nấm xâm lấn, nói. “Có những bệnh nhân chúng ta cho loại thuốc đúng, nhưng họ không chịu được. Và rồi còn các vi sinh vật gây bệnh mà hiện tại chúng ta thực sự không có bất kỳ lựa chọn tốt nào. Một số bệnh nhân đó thất bại với mọi điều chúng ta làm.”

Các bác sĩ đã rất háo hức chờ đợi olorofim, một loại thuốc nấm mới đại diện cho một lớp thuốc nấm mới, kỹ thuật được gọi là chất ức chế DHODH. “Lớp thuốc mới” quan trọng: Nó chỉ một cơ chế phân tử mới, một cơ chế mà nấm trước đây chưa từng trải qua. Olorofim đã được phát triển hơn một thập kỷ và hiện đang ở giai đoạn thử nghiệm giai đoạn 2; FDA đã chỉ định nó là “đột phá trong điều trị” để đẩy nhanh quá trình vì nó đáp ứng một nhu cầu cấp bách chưa được đáp ứng.

Nhưng mùa hè qua, trong các cuộc trò chuyện qua email dẫn đến cuộc họp của Học viện Quốc gia đó, các nhà tài trợ của olorofim biết được rằng thuốc của họ không phải là chất ức chế DHODH đầu tiên được triển khai ở Mỹ. Ipflufenoquin, một loại thuốc hoạt động trên cùng một con đường phân tử, vừa nhận được sự chấp thuận sau khi đi qua một kênh quy định tương tự tại EPA. Điều đó khiến các nhà phát triển thuốc lo lắng: Nếu phiên bản nông nghiệp triển khai trước, hiệu quả của olorofim có thể bị đe dọa trước khi nó thậm chí mới ra mắt. “Nấm có quá nhiều mục tiêu trong tế bào giống như trong tế bào người nên việc tìm ra một mục tiêu có thể thuốc và không gây độc hại đối với người là một thách thức thực sự,” Emma Harvey, giám đốc y tế toàn cầu của F2G, nói. “Chúng tôi nghĩ rằng chúng tôi đã làm được điều đó. Vì vậy bây giờ là tìm ra rằng thuốc diệt nấm nông nghiệp đang nhắm vào cùng một enzyme—điều đó là một lo ngại thực sự đối với chúng tôi.

“Người cần hợp chất chống nấm, cây cũng cần chúng. Trên thực tế, chỉ cần dựa vào số lượng các vi sinh vật ảnh hưởng, cây có thể cần chúng nhiều hơn. Tám mươi phần trăm các loại bệnh cây đều do nấm gây ra. Nạn đói khoai tây Ireland của thế kỷ 19, đại dịch bệnh của cây hồi Mỹ và bệnh thối đốt của cây elm Hà Lan của thế kỷ 20, việc chuyển từ chuối Gros Michel sang chuối hiện đại Cavendish trên toàn cầu, thực tế là ngành công nghiệp cà phê thế giới đặt trụ sở tại Nam Mỹ mặc dù bắt đầu từ Nam Á—tất cả đều là kết quả của đại dịch nấm. Và giữa các làn sóng đại dịch, người trồng mọi loại cây—lúa, cacao, lê, nho, cà chua—đều đang tham gia vào cuộc chiến ổn định với các loại bệnh nấm.

“Đã được ước tính rằng sẽ có mất mát 20 phần trăm vụ mùa trên toàn thế giới nếu thiếu các thuốc diệt nấm vì tác động tồi tệ của nấm đối với cây,” Marin Talbot Brewer, một nhà nghiên cứu về bệnh của cây và giáo sư về nấm học tại Đại học Georgia nói. “Và không chỉ là ảnh hưởng đến lượng thức ăn mà chúng ta có, mà chúng còn ảnh hưởng đến chất lượng thức ăn vì một số sản phẩm tạo ra vi nấm độc hại.

Nhìn từ góc độ đó, việc phát triển một loại thuốc diệt nấm mới cho cây nên được chào đón. Nisso, nhà sản xuất của Ipflufenoquin, đã nói trong tài liệu gửi đến EPA rằng hợp chất này cung cấp một phương pháp diệt nấm “mới, chưa được xác định”, và do đó có thể làm chậm lại sự phát triển của nấm trên cây trong một thời gian.

Đại diện của nhà sản xuất, một công ty con của tập đoàn Nhật Bản Nippon Soda Co., từ chối phỏng vấn. “Đó là chính sách của chúng tôi là không thảo luận về công nghệ của chúng tôi,” Shane Barney, giám đốc các sản phẩm hóa chất nông nghiệp của Nisso America, nói với blog.mytour.vn qua email.

Để biết thêm thông tin về hợp chất này, ông chỉ blog.mytour.vn đến hồ sơ mà công ty gửi đến EPA khi nộp đăng ký (đương đơn tương đương với việc phê duyệt) vào năm 2020. Những tài liệu công khai này xác định cách áp dụng thuốc diệt nấm, đặt mức độ dư lượng có thể còn lại sau khi sử dụng, và xác nhận thuốc diệt nấm đã vượt qua các bài kiểm tra độc tính cho các loại cây khác, cả phương tiện thụ phấn và chim. Đối với sức khỏe con người, các tài liệu xác nhận rằng hợp chất đã vượt qua các đánh giá độc tính cho việc tiếp xúc ở nơi làm việc và nhà ở cũng như tiếp xúc qua thức ăn và nước uống. EPA đánh giá tất cả điều này là đủ và đã đăng ký ipflufenoquin vào tháng 3 năm 2022. California cũng đăng ký hợp chất cùng lúc. (blog.mytour.vn không thể xác định được liệu người trồng cây đã áp dụng nó hay chưa.)

Những đánh giá gửi đến EPA không đánh giá được rằng thuốc diệt nấm có thể gây ra một rủi ro gián tiếp, chứ không phải trực tiếp. Điều này có nghĩa là họ hỏi liệu tiếp xúc với ipflufenoquin có thể gây hại cho con người, nhưng không hỏi liệu tiếp xúc có thể ảnh hưởng đến bất kỳ sinh vật khác nào có thể đe dọa đến sức khỏe của con người sau đó. Điều này đại diện cho một khoảng trống trong những gì các cơ quan quản lý yêu cầu, chứ không phải trong những gì công ty cung cấp. Điều này cũng chính xác như đã xảy ra với các thuốc diệt nấm azole và Aspergillus, và là lý do tại sao các chuyên gia y tế công cộng sợ rằng lịch sử có thể lặp lại.

Nhân viên EPA đã thừa nhận điều này trong email gửi đến blog.mytour.vn. “EPA sử dụng các thủ tục đánh giá rủi ro đã được thiết lập tốt để đánh giá các rủi ro đối với sức khỏe con người và môi trường từ thuốc diệt nấm và các loại thuốc trừ sâu khác để xác định liệu chúng có gây ra tác động bất lợi không hợp lý đối với con người hoặc môi trường,” một người phát ngôn của cơ quan viết. “EPA không yêu cầu công ty xác minh liệu ipflufenoquin có chia sẻ một cơ chế hoạt động với bất kỳ loại thuốc nào đang phát triển và được sử dụng trong con người hiện nay hay không.”

Người phát ngôn thêm rằng cơ quan chỉ nhận thức được xung đột sau khi thuốc được đăng ký. Vào tháng 3 năm 2022, một nhóm tình nguyện được tạo ra bởi ngành công nghiệp thuốc diệt nấm, được gọi là Ủy ban Hành động chống sự kháng cự của thuốc diệt nấm (FRAC), đã đánh giá ipflufenoquin như nó thường làm đối với các hợp chất mới. (Nhóm làm điều này vì lợi ích tự phát triển; càng kéo dài thời gian kháng cự, sản phẩm của ngành công nghiệp sẽ càng có tuổi thọ kinh doanh lâu dài hơn.) FRAC xếp hạng ipflufenoquin là chất ức chế DHODH, có nghĩa là nó có cùng cơ chế hoạt động với olorofim. Họ cũng đánh giá thuốc diệt nấm có “mức độ rủi ro từ trung bình đến cao” trong việc kích thích sự kháng cự của vi khuẩn gây bệnh cho cây.

Khi được hỏi liệu các quan chức cơ quan có nhận thức về sự tương đồng không, người phát ngôn của EPA nói không. “EPA không nhận thức được điều này cho đến vài tháng sau khi giấy đăng ký thuốc trừ sâu được ban hành,” họ viết. “Theo kiến thức của EPA, người nộp đơn không nói dối về cơ chế hoạt động của ipflufenoquin trong quá trình đăng ký. Người nộp đơn cung cấp cho EPA kiến thức họ có được vào thời điểm đó.”

Không rõ lắm sẽ diễn ra gì tiếp theo. Phần lớn là do các nhà nghiên cứu sẽ phải đợi xem liệu kháng cự có phát triển trong nấm sau khi ipflufenoquin được áp dụng vào ruộng, và sau đó đánh giá liệu điều đó có tạo ra sự kháng cự chéo đối với olorofim hay không. Theo kiến thức của các nhà nghiên cứu, hiện chưa có sự kháng cự tồn tại. “Chúng tôi đã rất may mắn khi chúng ta chưa thấy sự kháng cự trước đó đối với olorofim trong nấm,” John Rex, một bác sĩ và nhà phát triển thuốc lâu năm làm việc tại F2G, giám đốc y tế chính của công ty, nói. “Chúng tôi có một cơ sở dữ liệu gồm 1,000 mẫu và chưa xác định được sự kháng cự trước đó.”

Tuy nhiên, công việc được thực hiện bởi các nhà khoa học của F2G và trình bày một phần tại Viện Tiêu chuẩn Phòng thí nghiệm Lâm sàng vào tháng 1, cho thấy rằng việc tiếp xúc Aspergillus với ipflufenoquin có vẻ bắt đầu phát triển sự kháng cự. “Thực nghiệm, đã có sự kích thích thay đổi trong một gen cho thấy sự kháng cự in vitro,” Harvey nói. “Nhưng điều chúng tôi không biết là liệu điều đó có dịch ra thành sự kháng cự lâm sàng hay không.” (Công việc này chưa được đồng nghiệp kiểm chứng.)

Vấn đề về việc đặt ưu tiên giữa y tế và nông nghiệp về một cơ chế họ cả hai muốn sử dụng là cấp bách vì các xung đột khác đang đến. Các nhà khoa học của F2G tin rằng một loại herbicide mới gần đến thị trường - tetflupyrolimet, được FMC sản xuất để sử dụng chống cỏ dại trong ruộng lúa - sử dụng một cơ chế phân tử tương tự như ipflufenoquin. (Công ty không phản hồi yêu cầu để nhận xét.) Và một loại thuốc diệt nấm sắp tới, aminopyrifen từ Agro-Kanesho, và một loại thuốc dành cho con người vẫn đang trong thử nghiệm, fosmanogepix từ Pfizer, chia sẻ một cơ chế phân tử mới khác, ức chế một enzym được đặt tên là GWT1. Trong khi đó, ipflufenoquin đã được phê duyệt tại Canada và đang tìm cách đăng ký ở Úc và châu Âu.

Thế giới đã trải qua rồi sự khó khăn khi cố gắng kiểm soát sự hứng thú với một hợp chất nông nghiệp khi nó ra thị trường. Thuốc diệt nấm azole đã rất hiệu quả nên chúng không giữ được ở trong lĩnh vực nông nghiệp. Chúng hiện nay được sản xuất thành sơn, vật liệu xây dựng, nhựa - một loạt các hàng tiêu dùng đáng kinh ngạc, và có thể giải thích tại sao sự kháng cự azole đã lan rộng một cách nhanh chóng. Chỉ ở Mỹ, CDC ước tính rằng việc sử dụng azole tăng hơn 400% từ năm 2013 đến 2016, và tiếp tục tăng lên.

Dưới tất cả những lo ngại này là một câu hỏi quan trọng: Một đánh giá rủi ro cần phải rộng và sâu đến đâu? Mặc dù chúng sống trong môi trường, trong thực vật phân hủy và đất. Aspergillus và vi khuẩn gây bệnh fever Coccidioides không phải là vi khuẩn gây bệnh cho thực vật. Và olorofim vẫn chưa có trên thị trường; mặc dù nó đã được mô tả trong các bài báo khoa học và thuyết trình hội nghị, nhưng nó chưa được FDA phê duyệt. Sử dụng quy trình đăng ký để hỏi về bất kỳ điều gì sẽ vượt quá phạm vi của EPA.

Tuy nhiên, ở một nơi khác trong chính phủ, hiện nay đã có một mô hình để điều tra những hậu quả không mong muốn của các loại thuốc. Một quy định mới tại FDA, được biết đến là Hướng dẫn 152, có thể mở rộng quyền lực của cơ quan để đánh giá các loại kháng sinh mới cho động vật. Trước đây, FDA chỉ có thể đánh giá xem liệu các loại thuốc mới có an toàn và hiệu quả đối với động vật hay không. Hướng dẫn mới, hiện đang ở dạng bản nháp và mở cho ý kiến ​​công chúng, cho phép FDA cũng xem xét xem những loại thuốc động vật mới có thể tạo ra vi khuẩn kháng thuốc gây nguy hiểm cho sức khỏe con người hay không.

Trong bình luận bằng văn bản, người phát ngôn của EPA đã xác nhận rằng cơ quan này đang khám phá cách thức mà họ có thể xem xét xung đột tiềm ẩn từ ipflufenoquin và olorofim. “EPA, CDC, FDA và Bộ Nông nghiệp Hoa Kỳ đang phát triển một cơ chế để chia sẻ thông tin về các sản phẩm chưa được phê duyệt với nhau,” nhân viên này cho biết trong email gửi đến blog.mytour.vn. “Nếu, ví dụ, có một loại thuốc chống nấm quan trọng về mặt y học chia sẻ đặc tính với một loại thuốc diệt nấm, điều này có thể ảnh hưởng đến việc phân tích các lợi ích của thuốc diệt nấm và do đó có đáp ứng với tiêu chuẩn pháp lý 'không gây tác động bất hợp lý'.”

Với các nhà nghiên cứu, sự hợp tác như vậy không thể đến quá sớm. “Mục tiêu của tôi ở đây không phải là ngừng các thuốc diệt nấm được phê duyệt,” Chiller của CDC nói. “Mục tiêu của tôi ở đây chỉ là tạm dừng và nói: Hãy biết chúng ta đang đi vào đâu, một cách minh bạch và công khai. Để những người chuyên môn có thể dự đoán những hậu quả, và chúng ta không bị bất ngờ.”