Một Nghiên cứu Sai Lầm Cho Thấy Chúng Ta Hiểu Rất Ít Về Tác Động của Crispr năm 2025

Ngành công nghiệp sinh học đã đặt mọi kỳ vọng vào Crispr, kỹ thuật chỉnh sửa gene hứa hẹn loại bỏ một số căn bệnh tồi tệ nhất của con người. Nhưng vào tháng Năm năm ngoái, một nghiên cứu nhỏ gọi là một trường hợp đã gợi ý rằng công nghệ được đánh giá cao này thực sự có thể nguy hiểm—và pop, kinh tế Crispr suy giảm ngắn ngủi, khiến giá cổ phiếu của các công ty như Editas Medicine, Intellia Therapeutics và Crispr Therapeutics giảm mạnh.

Đó chỉ là một phản ứng quá mạnh, giống như nhiều biến động trên thị trường thường thấy; các CEO của các công ty nhanh chóng đẩy lui, và các nhà khoa học và nhà báo sớm chỉ ra những khuyết điểm trong bài báo làm nhiễm sắc thể nhận thức và kết quả. Sau gần một năm của những chỉ trích liên tục và thất bại trong việc nhân đôi kết quả, tác giả đã thừa nhận rằng những người hoài nghi có thể đúng. Tuần trước, tạp chí đã xuất bản bài báo, Nature Methods, cuối cùng đã rút nó lại.

Nhưng điều đó không có nghĩa là Crispr đã được xác nhận là an toàn. Bài báo bị rút lại này tuyên bố rằng Crispr đã gây ra gần 2,000 đột biến không mong muốn—gấp mười lần so với tỷ lệ off-target trước đó—trong hai con chuột mà nó đã chữa khỏi mù lòa. Nhưng giống như bằng chứng đó không bao giờ đủ để làm tan nát tiềm năng lâm sàng của Crispr, việc rút lại bài báo đó cũng không chứng minh điều đó. Nếu có gì, sự xô xát chỉ chứng minh rằng lĩnh vực này còn rất trẻ. Hiện vẫn còn rất ít dữ liệu công bố về khả năng cắt không mong muốn của Crispr, và bài báo sai lầm này đã ảnh hưởng quá mức đến quan điểm về lĩnh vực này. Crispr có thể được sử dụng an toàn cho con người hay không? Bài báo có được rút lại hay không, đó vẫn là một câu hỏi mở.

Không phải là các nhà khoa học không cố gắng giải đáp nó. Nhưng việc phát triển các phương pháp đáng tin cậy để phát hiện đột biến off-target đã chứng minh là một thách thức. Cho đến nay, họ đã đưa ra khoảng một nửa chục phương pháp; phương pháp nhanh nhất và kinh tế nhất là điều gọi là sequencing có mục tiêu, nơi các nhà nghiên cứu tìm kiếm các snip lạ trong các khu vực mà một thuật toán nghi ngờ chúng có thể xuất hiện. Nhưng phương pháp đó sẽ không phát hiện đột biến xuất hiện ở những nơi hoàn toàn không mong đợi.

Để làm điều đó, bạn có thể nâng cấp lên sequencing toàn bộ exome hoặc toàn bộ genome—nhưng những cái đó đi kèm với giá lớn. Chi phí sequencing có thể giảm xuống, nhưng vẫn là phần đắt nhất của các thử nghiệm này, lên đến $10,000 tùy thuộc vào số lượng mẫu và mức độ phân giải. Một lựa chọn rẻ hơn sẽ là gắn nhãn sinh học cho đợt đứt đôi, để bạn có thể nhìn thấy tất cả những nơi Crispr cắt DNA làm hai. Nhưng phương pháp này cũng có nhược điểm riêng—nó không phát hiện các đợt đứt trước đó đã được sửa chữa.

Các nhà nghiên cứu sử dụng bất kỳ phương pháp thử nghiệm nào này cũng sẽ cần hợp tác với các chuyên gia bioinformatics để phân tích dữ liệu kết quả—không có phần mềm có sẵn nào có thể thực hiện công việc. Một công ty startup mới gọi là Beacon Genomics đang cung cấp mô hình phí dịch vụ để chạy mã tùy chỉnh trên dữ liệu đợt đứt đôi được đánh dấu, nhưng nó và các công cụ thương mại hóa khác chỉ mới bắt đầu trực tuyến. Tiêu chuẩn vàng để đánh giá sự lộn xộn của Crispr vẫn chưa tồn tại.

Điều này đã khiến các công ty Crispr hàng đầu phải phát triển riêng của họ. Theo người phát ngôn của Intellia, công ty chỉnh sửa gene đang hợp tác với Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ và Viện Tiêu chuẩn và Công nghệ Quốc gia để giúp đặt ra các quy định như vậy. “Chúng tôi đã phát triển một quy trình làm việc toàn diện sử dụng sự kết hợp của cả hai phương pháp thử nghiệm toàn bộ genome và sequencing có mục tiêu để tìm kiếm đột biến off-target tiềm ẩn,” công ty viết trong một email. “Chúng tôi luôn bao gồm các kiểm soát thích hợp trong các thí nghiệm của chúng tôi, chẳng hạn như sequencing của các tế bào không được chỉnh sửa.”

Editas cũng sử dụng cả hai phương pháp có mục tiêu và toàn diện genome. Ngoài ra, các nhà khoa học của họ đã phát triển một cách mới để đánh giá sửa đổi Crispr được gọi là Uni-Directional Targeted Sequencing, có thể xác định và đo lường các thay đổi cấu trúc vượt ra ngoài cắt, xóa, và chèn. “Chúng tôi tin rằng UDiTaS không chỉ sẽ giúp chúng tôi tiếp tục áp dụng phương pháp phân tích chặt chẽ, không thiên vị nhất để phân tích tính đặc hiệu của các loại thuốc Crispr trong lĩnh vực, mà còn giúp khuyến khích lĩnh vực toàn cầu của chỉnh sửa gen thông qua việc đặt ra các tiêu chuẩn quan trọng,” nói Vic Myer, giám đốc công nghệ tại Editas.

Crispr Therapeutics từ chối thảo luận về công cụ đánh giá off-target của họ cho bài viết này. Nhưng công ty, có thể bắt đầu thu thập dữ liệu an toàn từ thử nghiệm lâm sàng đầu tiên của họ ngay trong năm nay, có thể đang ở vị trí tốt nhất để tích lũy loại bằng chứng mà Crispr cuối cùng sẽ cần để vượt qua kiểm tra và đến với bệnh nhân. Nếu nó tạo ra một tiêu chuẩn hàng đầu trong ngành, bây giờ đó mới là điều có thể ảnh hưởng đến giá trị thực sự của nó.

Thêm về Chỉnh sửa Gen

• Làm thế nào chính xác Crispr hoạt động? Đây là mọi thứ bạn cần biết

• Cơ quan Nông nghiệp Hoa Kỳ vừa mở đường cho thực phẩm được chỉnh sửa gen xuất hiện sớm trong các cửa hàng tạp hóa.

• Các cơ quan quản lý có thể OK với cây trồng được chỉnh sửa gen, nhưng với động vật? Không hẳn như vậy.