Một Nhóm Quan Trọng của Những Loại Thuốc chống Covid Đã Ngừng Hoạt Động năm 2025

Tháng 3 năm 2020, khi một loại virus hô hấp bí ẩn đang lan rộng trên toàn cầu, các nhà nghiên cứu tại Trung tâm Y tế Đại học Vanderbilt ở Tennessee đã theo dõi những bệnh nhân Covid-19 đầu tiên được biết đến tại Bắc Mỹ và yêu cầu họ cung cấp mẫu máu. 

Bác sĩ đã vận chuyển lọ máu đó đến Nashville, nơi đội ngũ của Đại học Vanderbilt bắt đầu phân tích chúng để tìm các protein gọi là kháng thể, mà hệ thống miễn dịch tạo ra khi tiếp xúc với một loại virus hoặc chất ngoại lai khác. Đặc biệt, nhóm Vanderbilt đang tìm kiếm các kháng thể trung hòa - những kháng thể có khả năng kết hợp với virus SARS-CoV-2 và ngăn chúng xâm nhập vào tế bào và gây nhiễm.

Họ đã tách rời hàng trăm kháng thể và đến cuối tháng 4 năm 2020, họ xác định được hai kháng thể đặc biệt mạnh mẽ đã trở thành cơ sở của Evusheld, một loại thuốc phòng ngừa dành cho những người có hệ thống miễn dịch yếu đuối không phản ứng tốt với các loại vaccine Covid-19. Evusheld, được tạo thành từ hai kháng thể nhân tạo, mô phỏng những kháng thể tự nhiên chiến đấu chống lại nhiễm trùng. Nhưng các biến thể mới nhất của coronavirus có thể tránh né loại thuốc này. Vào ngày 26 tháng 1, Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) đã rút Evusheld khỏi thị trường, nói rằng có khả năng nó sẽ không hoạt động chống lại hơn 90% số biến thể Covid-19 đang lưu hành tại Hoa Kỳ.

“Chúng tôi đã nhìn thấy dữ liệu,” nói Robert Carnahan, Phó Giám đốc Trung tâm Vaccine Vanderbilt. “Chúng tôi đã mất Evusheld và biết rằng chỉ là vấn đề thời gian.” Đó là loại thuốc kháng thể duy nhất còn lại được thiết kế để chống lại Covid-19. 

Thuốc kháng thể - còn được biết đến là kháng thể đơnoclonal - đã là một vũ khí quan trọng chống lại virus. Được thiết kế để tăng cường hệ thống miễn dịch, những loại thuốc này đã cho thấy chúng có thể giữ cho bệnh nhân ở nguy cơ cao không phải nhập viện. Trong hai năm qua, FDA đã ủy quyền một số loại thuốc này để điều trị Covid-19 nhẹ đến trung bình, trong khi Evusheld được thiết kế như một biện pháp phòng ngừa. (Evusheld được đưa vào bằng cách tiêm; những loại khác được đưa vào một lần.) Nhưng từng cái một, tất cả đều suy giảm khi virus biến đổi. 

Vấn đề của những loại kháng thể đơnoclonal hiện tại này là chúng kết hợp với một phần rất nhỏ của virus được biết đến là miền kết nối với receptor, một phần của protein gai. Suốt đợt dịch bệnh, phần này liên tục biến đổi, tạo cơ hội cho các biến thể và dạng biến thể mới mà kháng thể đơnoclonal hiện tại không còn nhận ra và trung hòa được nữa.  

Tháng 11 năm 2022, FDA thu hồi ủy quyền của bebtelovimab, loại thuốc kháng thể cuối cùng điều trị Covid, nói rằng thuốc không dự kiến có khả năng trung hòa các dạng biến thể BQ.1 và BQ.1.1 của Omicron, chiếm hơn 57% số ca vào thời điểm đó. Những dạng biến thể đó đã nhanh chóng bị thay thế bởi một dạng khác, XBB.1.5, chiếm khoảng hai phần ba số ca tính đến đầu tháng 2, theo Trung tâm Kiểm soát và Phòng ngừa Dịch bệnh.

Những loại thuốc chống virus như Paxlovid vẫn hiệu quả chống lại XBB.1.5 và các dòng biến thể Omicron khác vì chúng sử dụng một cơ chế khác nhau để nhắm vào virus. Được thiết kế để chiếm đoạt quá trình nhân bản của SARS-CoV-2, thuốc chống virus ngừng virus tạo bản sao của chính nó và nhân đôi trong cơ thể.

Paxlovid dành cho người lớn và trẻ em từ 12 tuổi trở lên có nguy cơ nặng nề mắc Covid-19. Một nghiên cứu được công bố vào tháng 12 cho biết rằng loại thuốc này giảm 44% nguy cơ nhập viện hoặc tử vong do các biến thể Omicron, so với những người không được kê đơn thuốc. 

Tuy nhiên, sự sử dụng của Paxlovid vẫn chậm. Có sự nhầm lẫn về ai được hưởng lợi, và trước đây cần có kết quả xét nghiệm tích cực để có đơn thuốc. FDA đã loại bỏ yêu cầu đó vào ngày 1 tháng 2, điều này có thể giúp nhiều người tiếp cận viên thuốc khi nó có hiệu quả nhất - trong những ngày đầu tiên của triệu chứng.

“Đối với bệnh nhân, việc nhận một viên thuốc từ nhà thuốc thuận tiện hơn nhiều so với việc tiêm thuốc kháng thể đơnclonal, đặc biệt là khi ngành chăm sóc sức khỏe hiện đang thiếu nhân viên,” nói Danielle Wales, bác sĩ chăm sóc sức khỏe chính tại Trung tâm Y tế Albany và giáo sư trợ giảng tại Đại học Albany, New York.

Tuy nhiên, không phải ai cũng có thể sử dụng Paxlovid. Thuốc có thể tương tác với một danh sách dài các loại thuốc khác, bao gồm các loại statins được kê đơn phổ biến, thuốc tim và chất làm mỏng máu. Ann Woolley, bác sĩ chuyên khoa bệnh truyền nhiễm tại Bệnh viện Brigham and Women ở Boston, cho biết cho đến vài tháng trước, bệnh nhân không đủ điều kiện sử dụng Paxlovid đã được kê đơn thuốc kháng thể đơnoclonal. Nay, bệnh viện và hệ thống chăm sóc sức khỏe Mass General Brigham của họ đã chuyển sang điều trị những bệnh nhân đó bằng antiviral remdesivir, được bán dưới tên thương hiệu Veklury, là liệu pháp đầu tiên được FDA chấp thuận cho Covid-19 vào tháng 10 năm 2020. 

Nhưng cũng có nhược điểm. “Vấn đề và hạn chế của remdesivir là nó được đưa vào dưới dạng IV trong vòng ba ngày, và do đó, điều này làm cho việc bệnh nhân phải đến một địa điểm tiêm chích liên tục trong ba ngày trở nên khó khăn hơn,” bà nói. “Nó cũng giới hạn số bệnh nhân có thể được điều trị vì có số lượng chỗ có hạn.”

Lagevrio, hoặc molnupiravir, là một lựa chọn antiviral khác cho những bệnh nhân không thể sử dụng Paxlovid. Nó cũng là viên thuốc, nhưng hiệu quả thấp hơn so với Paxlovid. 

Carnahan nói rằng vẫn cần có kháng thể đơnoclonal, vì những người không tạo ra một phản ứng miễn dịch tốt sau tiêm vaccine hiện nay gần như không có bảo vệ chống lại virus. “Đối với họ, đó là quay lại ngày đầu tiên của đại dịch,” ông nói. “Hậu quả của việc bị nhiễm trùng có thể rất khủng khiếp đối với họ.” Một nghiên cứu gần đây đã xem xét dữ liệu từ hơn 150.000 bệnh nhân người lớn ở Anh từ tháng 1 năm 2020 đến tháng 2 năm 2022 và phát hiện rằng bệnh nhân có hệ thống miễn dịch suy giảm có nguy cơ tử vong do Covid-19 cao hơn 44% so với những người có hệ thống miễn dịch khỏe mạnh.

Đội nghiên cứu tại Đại học Vanderbilt và các nhóm khác đang tiếp tục tìm kiếm những kháng thể mạnh mẽ có thể được chuyển đổi thành các loại thuốc mới, bao gồm cả những loại ngăn chặn như Evusheld. Nhưng đó chỉ là một trò chơi không ngừng trong việc chống lại virus. “Virus đã thay đổi rất nhanh, đến mức nỗ lực khám phá kháng thể bị chặn giữa chừng,” Carnahan nói. “Các biến thể đang thay đổi trong chu kỳ ba tháng.” Nhóm của ông đã tìm ra một kháng thể hiệu quả đối với biến thể hiện tại, chỉ để nó trở nên vô dụng trước một biến thể mới vài tháng sau đó.

Tính chất thay đổi của virus cũng khiến cho việc thực hiện thử nghiệm lâm sàng trên người và đưa một kháng thể mới đến bệnh nhân kịp thời để đối phó với các biến thể hiện tại trở nên khó khăn. Trong cuộc họp vào tháng 12, các nhà sản xuất thuốc đã đề nghị các cơ quan quản lý ở Hoa Kỳ và châu Âu xem xét việc áp dụng các tiêu chuẩn mới cho việc phê duyệt các loại thuốc kháng thể mới, đặc biệt là những loại dành cho những người có hệ miễn dụng suy giảm. Họ đề xuất rằng các loại thuốc kháng thể mới giống như những loại đã được phê duyệt trước đó không cần phải trải qua các thử nghiệm lâm sàng lớn để kiểm tra hiệu quả. Thay vào đó, các thử nghiệm thí nghiệm kỹ thuật và các thử nghiệm an toàn nhỏ, như những gì thường được thực hiện cho vắc xin cúm hàng năm, có thể là đủ.

Những nghiên cứu viên hiện đang tìm kiếm “bảo bối thánh thánh” của các kháng thể, một loại có thể tồn tại lâu dài và hiệu quả đối với nhiều biến thể của SARS-CoV-2, bao gồm cả những biến thể có thể xuất hiện trong tương lai. Nhóm của Carnahan đã xác định những gì ông gọi là “một bảng nhỏ các kháng thể” mà ít nhất ở mức thí nghiệm, chúng hoạt động chống lại tất cả các biến thể Covid-19 hiện tại, bao gồm cả XBB.1.5. Bây giờ, họ đang tìm kiếm một công ty đối tác có thể phát triển tiếp những kháng thể đó và kiểm tra chúng trong các thử nghiệm lâm sàng. Nhóm trước đây đã hợp tác với AstraZeneca, người đã thương mại hóa Evusheld.

Những nhà nghiên cứu tại Regeneron Pharmaceuticals, công ty sinh học có trụ sở tại New York và sản xuất một trong những liệu pháp kháng thể monoclone, đã xác định một kháng thể kết nối với một khu vực nằm ngoài miền ràng buộc với receptor. “Chúng tôi đã có thể xác định một kháng thể đối với một khu vực của virus mà rất ổn định,” Christos Kyratsous, người đứng đầu nghiên cứu bệnh nhiễm trùng tại Regeneron, nói. “Nó đã được bảo tồn từ đầu đại dịch cho đến nay. Đó là một loại kháng thể rất hiếm, vì khác với những kháng thể khác đang kết nối với những điểm bảo tồn này, nó cực kỳ mạnh mẽ.”

Điều này mang lại hy vọng cho anh ta rằng những kháng thể được tạo ra trong phòng thí nghiệm để nhận diện địa điểm này sẽ tiếp tục hoạt động, ngay cả khi miền ràng buộc với receptor của virus tiếp tục đột biến trong tương lai. Tuy nhiên, Kyratsous nói rằng thường có sự đánh đổi giữa sự rộng lớn và sức mạnh. Có thể có nhiều kháng thể kết nối với nhiều biến thể nhưng không làm cho chúng trở nên không hiệu quả. Đến nay, kháng thể này dường như làm cả hai điều đó. Trong các thử nghiệm lâm sàng vào mùa hè này, Regeneron dự định kiểm tra kháng thể này cả làm phòng ngừa và điều trị Covid-19.

Vào tháng 12, AstraZeneca bắt đầu thử nghiệm một ứng cử viên thay thế cho Evusheld trong các thử nghiệm trên bệnh nhân suy giảm miễn dịch. Trong các nghiên cứu phòng thí nghiệm, kháng thể mới có tác dụng chống lại tất cả các biến thể SARS-CoV-2 được kiểm tra cho đến nay, bao gồm cả các biến thể đã chống lại các kháng thể monoclone khác, theo một tuyên bố của công ty từ tháng 1. AstraZeneca cho biết họ đang nhắm đến việc đưa kháng thể mới này vào sử dụng trong nửa cuối năm 2023, tùy thuộc vào sự phê duyệt của cơ quan quản lý. Công ty ước tính khoảng 2 phần trăm dân số toàn cầu có thể hưởng lợi từ kháng thể monoclone để bảo vệ chống Covid-19.

Đối với phần còn lại của dân số, Adarsh Bhimraj, một bác sĩ chuyên khoa bệnh truyền nhiễm tại Bệnh viện Phương thức Houston ở Texas, cho rằng vắc xin và thuốc chống virus hiện tại sẽ là đủ. “Đây không phải là năm 2020, khi chúng ta không có thuốc và đại dịch gây ra nhiều tử vong và nhập viện,” ông nói.

Ông nói rằng cần có tiêu chí cao hơn để phê duyệt kháng thể để điều trị Covid-19 bây giờ khi các thuốc chống virus hiệu quả đã có sẵn, và tỷ lệ tử vong và nhập viện giảm. Ông nghĩ rằng nhà sản xuất thuốc nên có khả năng chứng minh rằng các kháng thể mới có thể giảm nhẹ các triệu chứng và rút ngắn thời gian mắc bệnh, thay vì chỉ giữ cho người ta không phải nhập viện. “Những điều quan trọng đối với bệnh nhân nên được nghiên cứu trong các thử nghiệm,” ông nói.

Hiện tại, Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) đề xuất các phòng mạch và bệnh viện giữ các loại thuốc kháng thể monoclone hiện tại trong tay, trường hợp các biến thể mà chúng có thể tác động lại xuất hiện trở lại tại Hoa Kỳ. “Mặc dù kháng thể monoclone không hoạt động ngay bây giờ, có khả năng cao rằng các biến thể Covid-19 đang lưu hành có thể thay đổi và khiến cho kháng thể monoclone có thể lại có tác dụng trong tương lai,” Wales nói. “Chúng ta vẫn chưa biết điều đó.”